In der 10. Staffel der Serie sahen sich Sam und Dean Winchester vor ihrer bisher größten Bedrohung. Das übermächtige Kainsmal drohte, Dean zu vernichten und ihn in eins der Monster zu verwandeln, die er sein ganzes Leben lang gejagt hatte. Inzwischen kam eine mächtige Hexe, Rowena, an die Macht und wollte ihre Stelle an der rechten Seite des Königs der Hölle, Crowley, annehmen. Als sich Rowena als Crowleys Mutter zu erkennen gab, sah sich der König gezwungen, sich zwischen seiner Familie und den Winchesters zu entscheiden - während Sam mithilfe des gefallenen Engels Castiel von Crowley und einigen unwahrscheinlichen Verbündeten einen verzweifelten Kampf führte, um Dean vor dem Kainsmal zu retten. Dean nahm die Dinge selbst in die Hand und musste die Befreiung von dem Fluch teuer bezahlen, aber mit dem besiegten Tod und der frei auf der Erde wandelnden Dunkelheit benötigen die Winchesters alle nur mögliche Hilfe.